scoperte recenti sul controllo dello splicing dell'RNA rivelano nuove prospettive per la genetica nel 2025, aprendo la strada a potenziali applicazioni terapeutiche e miglioramenti nella ricerca genetica
Una recente ricerca del MIT ha rivelato un nuovo e significativo livello di regolazione dello splicing dell’RNA, un processo fondamentale per l’espressione genica. Pubblicata il 21 febbraio 2025, questa scoperta ha importanti implicazioni per la comprensione della regolazione genica e per lo sviluppo di terapie innovative contro diverse malattie, incluso il cancro.
Lo splicing dell’RNA è un meccanismo cellulare cruciale che si verifica dopo la trascrizione dei geni dal DNA in RNA messaggero (mRNA). In questo processo, le porzioni non codificanti, chiamate introni, vengono rimosse, mentre le porzioni codificanti, note come esoni, vengono unite. Questo procedimento è gestito da un complesso proteico-RNA noto come spliceosoma. I biologi del MIT hanno identificato un nuovo livello di regolazione che determina i siti sull’mRNA ai quali lo spliceosoma si legherà, rivelando una complessità superiore a quella precedentemente conosciuta.
Il team di ricerca ha scoperto che questa forma di regolazione influisce sull’espressione di circa la metà dei geni umani e si riscontra in tutto il regno animale, nonché nelle piante. I risultati suggeriscono che il controllo dello splicing dell’RNA è molto più complesso di quanto si pensasse. In particolare, è stata identificata una famiglia di proteine chiamate LUC7, che svolgono un ruolo cruciale nel determinare se lo splicing avverrà, ma solo per un sottoinsieme di introni.
Connor Kenny, uno degli autori principali dello studio e dottorando al MIT, ha dichiarato: *”Lo splicing negli organismi più complessi, come gli umani, è più complicato rispetto a organismi modello come il lievito, nonostante sia un processo molecolare molto conservato. Ci sono campanelli e fischietti nello spliceosoma umano che gli permettono di elaborare specifici introni in modo più efficiente. Uno dei vantaggi di un sistema come questo potrebbe essere che permette tipi di regolazione genica più complessi.”*
I ricercatori hanno identificato due diverse tipologie di siti di splicing 5′, definiti “destri” e “sinistri”. Le proteine LUC7 interagiscono specificamente con uno dei due tipi. Circa la metà degli introni umani presenta un sito destro o sinistro, mentre l’altra metà non sembra essere influenzata dall’interazione con le proteine LUC7.
Studi precedenti hanno dimostrato che la mutazione o la delezione di una delle proteine LUC7 associate ai siti di splicing destri è collegata a tumori del sangue, inclusa circa il 10% delle leucemie mieloidi acute (LMA). La ricerca attuale ha rivelato che le LMA che hanno perso una copia del gene LUC7L2 mostrano uno splicing inefficiente dei siti di splicing destri. Questi tumori presentano anche un metabolismo alterato, simile a quello osservato in studi precedenti. Comprendere come la perdita di questa proteina LUC7 in alcune LMA influisca sullo splicing potrebbe aprire la strada a terapie mirate che sfruttano queste differenze.
Christopher Burge, professore di biologia al MIT, ha sottolineato l’importanza di queste scoperte: *”Comprendere come la perdita di questa proteina LUC7 in alcune forme di LMA modifichi lo splicing potrebbe aiutare nella progettazione di terapie che sfruttano queste differenze di splicing per trattare l’LMA. Esistono anche farmaci a piccole molecole per altre malattie, come l’atrofia muscolare spinale, che stabilizzano l’interazione tra U1 snRNA e siti specifici di splicing 5′. La consapevolezza che particolari proteine LUC7 influenzano queste interazioni in siti specifici di splicing potrebbe migliorare la specificità di questa classe di piccole molecole.”*
Kenny ha concluso affermando che gran parte delle conoscenze attuali sul funzionamento dello splicing deriva da studi di genetica del lievito, evidenziando come gli umani e le piante presentino un sistema di splicing più complesso, con componenti aggiuntivi capaci di regolare diversi introni in modo indipendente.